有源醫療器械加速老化試驗流程和要求

新研究的醫療器械在上市前應確保在儲存期 ( 通常1 到 5 年 ) 內產(chǎn)品的質(zhì)量不應發(fā)生任何影響安全性和有效性的變化，新產(chǎn)品一般沒(méi)有實(shí)時(shí)和儲存周?chē)h(huán)境條件下確定有效期的技術(shù)資料。

如果按實(shí)際儲存時(shí)間和實(shí)際環(huán)境儲存條件進(jìn)行檢測需要很長(cháng)的時(shí)間才能獲得結果，為了在實(shí)時(shí)有效期結果獲得以前，有必要進(jìn)行加速老化實(shí)驗提供確定有效期的實(shí)驗數據。
醫療器械設計人員能夠準確地預計聚合物性能的變化對于醫療器械產(chǎn)業(yè)化是非常重要的。建立聚合物材料退行性變的動(dòng)態(tài)模型是非常困難和復雜的，事實(shí)上材料短期產(chǎn)生的變化或變性的單速率表達形式可能不能充分反映研究的產(chǎn)品或材料在較長(cháng)有效期的真實(shí)情況。為了設計試驗方案能準確模擬醫療器械時(shí)間相關(guān)的退行性變，有必要對材料的組成、結構、成品的用途、組裝和滅菌過(guò)程的影響、失效模型機制和儲存條件有深入的了解。

一個(gè)給定的聚合物具有以各種方式 ( 晶體、玻璃、不定形等 ) 組成的許多化學(xué)功能基團，并含有添加劑如抗氧化劑、無(wú)機充填劑、色素和加工助劑。所有這些變量的總和結合產(chǎn)品使用和儲存條件變量決定了材料的化學(xué)性能的退行性變。值得慶幸的是，生產(chǎn)醫療器械的大部分都是采用常用的幾種高分子材料，這些材料已經(jīng)廣泛使用并且都進(jìn)行了良好的表征。根據以碰撞理論為基礎的阿列紐斯 (Arrhenius) 模型建立的加速老化簡(jiǎn)化實(shí)驗方案 (Simplified Protocol for Accelerated Aging)，也稱(chēng)“10 度原則”(10-degree rule)，可在中度溫度范圍內適用于良好表征的聚合物，試驗結果可以在要求的準確度范圍內。
醫療器械或材料的老化是指隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)它們性能的變化，特別是與安全性和有效性有關(guān)的性能。加速老化是指將產(chǎn)品放置在比正常儲存或使用環(huán)境更嚴格或惡劣的條件下，在較短的時(shí)間內測定器械或材料在正常使用條件下的發(fā)生變化的方法。

采用加速老化實(shí)驗合格測試的主要原因是可以將醫療器械產(chǎn)品盡早上市。主要目標是可以給病人和企業(yè)帶來(lái)利益，病人可以盡早使用這些最新的醫療器械， 挽救病人的生命 ；企業(yè)可以增加銷(xiāo)售獲得效益，而又不會(huì )帶來(lái)任何風(fēng)險。盡管加速老化試驗技術(shù)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域已經(jīng)比較成熟，但是這些技術(shù)在醫療器械產(chǎn)品的應用還是有限的。美國 FDA 發(fā)布了一些關(guān)于接觸眼鏡、藥物和生物制品等關(guān)于加速老化實(shí)驗的指導性文件， 還沒(méi)有加速老化試驗的標準。在我國尚無(wú)關(guān)于醫療器械有效期確定的加速老化的實(shí)驗指導原則。國外許多醫療器械生產(chǎn)企業(yè)根據這些指導原則和文獻建立自己的加速老化實(shí)驗方法。
許多用于高分子材料醫療器械的加速老化實(shí)驗技術(shù)是根據阿列紐斯反應速率函數的零級、一級和假一級化學(xué)反應估算的。這一函數是依據大量化學(xué)反應的研究結果，化學(xué)反應產(chǎn)生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式 ：
r = dq/dt = Ae-Φ/kt
式中 ：r 反應進(jìn)行的速率 ；A 材料的常數 ( 頻率因子 ) ；Φ 表觀(guān)活化能 (eV) ；k 波次曼常數 (0.8617X10-4eV/K)；T 絕對溫度。公式經(jīng)簡(jiǎn)化可以用10 度原則表示如下：
r = dq/dt = C2[T2-T1]/10
應該指出的是 10 度原則提供了室溫活化能小于0.7eV 時(shí)一個(gè)保守的加速因子，由于指數效應，在量級上應該有一定的保守性。在某些情況下，通過(guò)采用其他 5? 到 20? 溫度差改良的 10 度原則可以使老化模型和室溫試驗數據之間很好的吻合。
10 度原則在醫療器械有效期的確定時(shí)雖然具有一定的保守性，然而，加速老化試驗確定的有效期必須通過(guò)產(chǎn)品正常儲存和使用條件下實(shí)時(shí)試驗結果進(jìn)一步驗證。產(chǎn)品上市前在進(jìn)行加速老化試驗的同時(shí)應進(jìn)行連續“室溫”條件下的老化試驗，并且室溫老化試驗時(shí)間要比產(chǎn)品實(shí)際使用時(shí)間要長(cháng)，這一點(diǎn)是非常重要的，特別是對于重要的醫療器械或器械部件的合格試驗。
當聚合物在選擇的溫度(?C)條件下(假定室溫22?C，Q10+D10?C 反應速率常數)，相當于室溫老化1年時(shí)間(周)的聚合物加速老化時(shí)間與溫度關(guān)系;
醫療器械產(chǎn)品的功能特性依賴(lài)于原材料的特性， 由于這些材料大部分是高分子材料，他們的性能和隨時(shí)間變化引起的固有結構和構象的降解速率有關(guān)。這種降解主要是化學(xué)性的，有氧化鏈斷裂、氧化水解、結晶度變化和受環(huán)境影響的其他因子的綜合效應。在加速老化時(shí)都應該包括任何隨時(shí)間變化影響產(chǎn)品功能特性的因素。進(jìn)行實(shí)驗時(shí)的應急水平比通常要高，無(wú)論是溫度、濕度、輻射、溫度周期變化、化學(xué)環(huán)境還是其他因素。應用這種物理學(xué)上適度的統計模型如 10 度原則加速老化條件下的結果和正常工作或儲存條件的結果有很好的相關(guān)性。

1 老化試驗方案的一般原則
不管采用何種加速老化試驗方案，在進(jìn)行加速老化試驗研究時(shí)必須考慮各種影響因素 ：
(1) 在確立加速老化試驗方案時(shí)，選擇的環(huán)境條件應代表在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品失效的條件。
(2) 驗證試驗可以作為破壞試驗的補充替代，驗證試驗要求在規定的時(shí)間點(diǎn)結束時(shí)進(jìn)行試驗，然后返回到老化環(huán)境中繼續試驗，然而這種方法只適用于當驗證試驗值的選擇不會(huì )削弱檢測的產(chǎn)品性能時(shí)。
(3) 當使用的加速老化試驗模型產(chǎn)生非線(xiàn)形關(guān)系時(shí)，表明在某些溫度，而不是所有試驗溫度發(fā)生了多發(fā)性化學(xué)反應，二級或三級復合反應或自動(dòng)催化反應。在這種情況下，增加溫度會(huì )不利于惡化在工作或儲存條件下的材料性能。在這樣的情況下，應考慮在儲存條件或正常使用條件下進(jìn)行老化試驗。
(4) 如果可能，采用的加速老化試驗，應在高應急條件較短的時(shí)間內進(jìn)行，以便推導主要的失效模式。根據產(chǎn)品或產(chǎn)品部件主要的降解機理和應急知識，可以明顯提高試驗計劃的效果，這些應急條件可以采用加強的環(huán)境應急條件如溫度、氧、化學(xué)物質(zhì)或輻射。通常輻射是最好采用的應急條件，因為降解途徑通常和加熱或氧誘導的降解非常類(lèi)似。在開(kāi)始正式實(shí)驗前用100kGy(10Mrd) 或更高劑量輻射產(chǎn)品，可以發(fā)現產(chǎn)品老化的根本，并且有目標的進(jìn)行試驗設計。對于上市的產(chǎn)品，了解產(chǎn)品可能老化失效的模式，可以通過(guò)調查研究顧客的抱怨文件中取得線(xiàn)索。
(5) 所有試驗單位應包括構成產(chǎn)品的相同成分和部件， 采用常規生產(chǎn)相同的過(guò)程、方法和程序生產(chǎn)的產(chǎn)品。另外，最終包裝產(chǎn)品應進(jìn)行一個(gè)標準的消毒周期，需要附加的消毒周期或幾種不同的消毒方法結合使用可以代表更惡劣的常規生產(chǎn)情況。

2 簡(jiǎn)化試驗方案(10度原則)
對于已經(jīng)表征的高分子材料，加速老化試驗的簡(jiǎn)化試驗方法是基于進(jìn)行試驗時(shí)在單一加速溫度，并且采用的原則是化學(xué)反應速率每增加 10?C 隨 Q10 因子的增大而加速。對于常用的醫用高分子所選擇的典型

關(guān)系是 Q10=2，也就是說(shuō)在高于使用或儲存溫度時(shí)每增加 10?C 反應速度加倍。加速老化試驗確定有效期的簡(jiǎn)化試驗方案不能替代復雜的加速老化試驗方案。但是簡(jiǎn)化試驗方案是和零級、一級阿列紐斯行為一致的。這種保守的關(guān)系對于已經(jīng)表征的大部分醫用高分子材料是適用的。
以下是采用簡(jiǎn)化 10 度原則設計加速老化試驗的步驟 ：
(1) 確定高分子配方中的成分，特別是確認這些成分的質(zhì)和量，所有的添加劑 ( 例如，抗氧化劑 )、填充劑和加工助劑。將這些成分的材料分別和綜合分析，以確定降解的基本原理，選擇試驗方法準確評價(jià)降解的程度和對產(chǎn)品性能的影響。
(2) 如果在以前的試驗中沒(méi)有測定其他的反應速率系數， 選擇反應速率系數 Q10=2。
(3) 選擇產(chǎn)品在正常使用和儲存條件的環(huán)境溫度 ( 通常在 20~25?C)。盡管可以選擇其他合理的溫度，對于大部分一次性使用醫療器械首選 22?C。
(4) 為了在最大程度上縮短試驗時(shí)間，選擇加速老化試驗的溫度盡可能高，但應該考慮以下限制條件 ：1) 老化試驗的溫度不能超過(guò)材料的玻璃化溫度 (Tg)，熔融溫度 (Tm)，結晶形成溫度 (Ta)，或低于 10?C 熱變形溫度 (THDT-10?C)。這個(gè)適用于上述溫度高于大氣溫度的所有材料。2) 選擇的加速老化試驗的溫度應不超
過(guò) 60?C，根據本方法估計的準確性隨著(zhù)和大氣環(huán)境溫度偏差的增大而降低。3) 如果不涉及特殊的溫度敏感性材料 ( 如聚氯乙烯 )，最適合的首選試驗溫度是50~60?C。在 60?C，加速老化的時(shí)間關(guān)系是 3.7 周相當于 1 年在大氣環(huán)境 22?C( 室溫 ) 的老化。
(5) 對于所選擇的加速老化和大氣環(huán)境溫度，試驗時(shí)間和有效期的關(guān)系如下 ：
TIMETI = TIMERT/Q10(T1–TRT)/10
這里 T1= 加速老化溫度，TRT= 室溫 ( 大氣環(huán)境 / 使用 / 儲存 )，Q10= 反應速率系數。以下是對這一公式應用的示例， 如果試驗溫度是 50?C， 要求產(chǎn)品在22?C( 即 T1=50?C，TRT=22?C，Q10=2) 大氣環(huán)境的有效期相當于 5 年，則正確的計算如下 ：

TIME = 260weeks/2(50-22)10 =260/22.8 = 260/6.96 = 37.5 weeks
也就是說(shuō)，在 50?C 進(jìn)行 37.5 周的加速老化時(shí)間相當于在大氣環(huán)境溫度 22?C 有效期 5 年 ( 即 7.5 周 / 年 )。
(6) 在某些情況下產(chǎn)品的匹配部件的膨脹系數不同時(shí)會(huì ) 產(chǎn)生明顯的應力和部件失效，溫度需要進(jìn)行高溫 ( 加速老化 ) 和低溫的周期變化，高溫 ( 加速老化 ) 按以上 第 4 步的描述選擇溫度，低溫小于 5?C。在低溫條件下， 試驗時(shí)間不累計到產(chǎn)品的最終有效期。
(7) 對某些高分子結構，極端的濕度效應影響長(cháng)期的性能。如果在試驗設計中包括濕度，對于高濕度條件應采用相對濕度應大于 85%，低濕度條件小于 20%。
(8) 在試驗過(guò)程中應在一定的間隔時(shí)間取樣品進(jìn)行檢測以測定產(chǎn)品開(kāi)始出現失效的時(shí)間，但是對于樣品來(lái)源有困難的，可以不頻繁取樣檢查。
(9) 選擇特殊的性能進(jìn)行評價(jià)，試驗應能準確評價(jià)這些性能的任何變化。
(10) 選擇足夠數量的樣品進(jìn)行試驗，以便在每個(gè)試驗間隔獲得的結果進(jìn)行有效的統計學(xué)分析。試驗樣品通常是終產(chǎn)品，在某些特殊情況下產(chǎn)品組件和特殊制備的試驗樣品也能滿(mǎn)足要求。
(11) 采用和加速老化試驗相同批次的產(chǎn)品 / 材料進(jìn)行大氣環(huán)境 ( 實(shí)時(shí) ) 老化試驗，老化試驗采用相同的方式和時(shí)間間隔分組。另外，為了控制風(fēng)險，大氣環(huán)境老化產(chǎn)品應在試驗過(guò)程中選擇一定的間隔時(shí)間和在產(chǎn)品的最終有效期后進(jìn)行測試。
(12) 按照以上列出的步驟，提出書(shū)面試驗方案，規定加速老化條件 ( 溫度、濕度、溫度周期、時(shí)間 )，時(shí)間框架，樣品大小，每個(gè)時(shí)間間隔規定的試驗項目。應該注意的是，由于多個(gè)試驗組 ( 加速老化、大氣環(huán)境和對照組 ) 和多個(gè)試驗時(shí)間間隔，以及試驗樣品較多，應對資源進(jìn)行合理計劃，以保證老化試驗箱有足夠的老化空間、大氣環(huán)境儲存、人員和測試設備。
(13) 在適當的時(shí)間，從老化和對照組選擇樣品，對規定的項目進(jìn)行檢測。
(14) 采用適當的統計學(xué)方法對產(chǎn)品的試驗結果進(jìn)行統

3 結論
采用加速老化試驗的簡(jiǎn)化試驗方案可以為醫療器械生產(chǎn)企業(yè)獲得新產(chǎn)品的關(guān)鍵性能和有效期數據的 重要手段。該方法獲得的結果具有保守性，也就是說(shuō)， 加速老化試驗的有效期和實(shí)時(shí)老化獲得的結果相比要 短。另外，由于熱降解非實(shí)際發(fā)生的負面結果也會(huì )發(fā)生。應該注意的是，這一方案是假設所有材料按照零級和 一級反應速率關(guān)系確定的，在整個(gè)研究的時(shí)間框架內 反應物質(zhì)的提供是保持恒定的。
當對降解反應化學(xué)充分了解可以獲得更加可靠的結果，選擇中等的老化溫度可以使誤差因素降到最小， 充分了解一些對升高溫度敏感的反應物質(zhì) ( 如，抗氧化劑、自由基 )。值得注意的是在整個(gè)試驗時(shí)間框架內反應速率是變化的，在一些情況下，建議采用多個(gè)試驗溫度或其他加速老化試驗方法。當產(chǎn)品采用以前沒(méi)有進(jìn)行表征的材料時(shí)，建議也應該采用其他的方法。采用任何加速老化試驗方法，在沒(méi)有獲得實(shí)時(shí) / 大氣環(huán)境試驗結果前都是有風(fēng)險的。如論如何，設計的試驗方法提供的數據最終應滿(mǎn)足產(chǎn)品的標準要求。